Construido por iniciativa de la duquesa de Medina de las Torres y de su hijo, el Marqués de Monasterio, para ser uno de los espacios escénicos más selectos de la ciudad, su inauguración se produjo, bajo el nombre de Teatro de la Princesa, el 15 de octubre de 1885 y contó con la presencia de la reina María Cristina y de Isabel II, así como con una nutrida representación de la alta sociedad española de la época. Pese al éxito inicial, la situación cambió a las pocas semanas de la apertura con la muerte del rey Alfonso XII y el consiguiente luto en la corte, que obligó al retraimiento de la aristocracia madrileña y sumió al teatro en un periodo de dificultades económicas.

En aquellos finales del siglo XIX, la figura María Guerrero ya empezó a asociarse al escenario que años más tarde tomaría su nombre, aunque no sería hasta el 20 de marzo de 1908, cuando ella y su esposo, el empresario Fernando Díaz de Mendoza, se convertirían en propietarios del edificio, inaugurando una etapa de esplendor marcada por importantes estrenos de autores como Jacinto Benavente, Valle-Inclán, Muñoz Seca, Álvarez Quintero y Benito Pérez Galdós.

Con su economía debilitada por el proyecto de construcción del Teatro Cervantes en Buenos Aires, el matrimonio acabaría trasladando su residencia a los pisos altos del propio Teatro de la Princesa, donde vivieron hasta que la actriz falleció, el 28 de febrero de 1928. Tras su muerte, el estado español adquirió el edificio en la época de Primo de Rivera y en 1931, como tributo a su última propietaria, el Ayuntamiento de Madrid decidió cambiar el nombre del Teatro de la Princesa por el de María Guerrero. En 1934 el Gobierno de la II República ofreció a Cipriano Rivas Cherif la concesión gratuita del teatro para que lo utilizase como sede de su Teatro Escuela de Arte. Con el estallido de la Guerra Civil, el edificio permaneció cerrado hasta que en 1940 adquirió la condición de Teatro Nacional e inició una nueva etapa.

Restablecida la democracia, desde 1978 y hasta nuestros días, pasó a ser sede del Centro Dramático Nacional.

El 1 de marzo de 1996, el Ministerio de Cultura declaró el Teatro María Guerrero Bien de Interés Cultural, con la categoría de Monumento.

En el año 2000 el Teatro María Guerrero tuvo que afrontar una importante rehabilitación al descubrirse que su estructura estaba muy afectada por termitas. El edificio estuvo cerrado durante tres años y en la reforma se prescindió de la cafetería para crear una nueva sala de exhibición (la Sala de la Princesa).

El aforo de la sala principal del Teatro María Guerrero es de 518 butacas.